香港上市重点关注事项：创新药企业篇
The following article is from 嘉源律师事务所 Author 境内外融资业务线
来源 | 嘉源律师事务所
作者：傅扬远、刘静、李鼎、吕旦宁、曾雨竹
引言：
自2018年港股18A上市标准和2019年科创板第五套上市标准推行以来，截至2024年1月中旬，已有63家生物科技企业在港股以18A标准上市（其中已有12家企业成功摘“B”），20家医药企业在科创板以第五套标准上市。
随着A股IPO节奏的收紧，2023年全年仅智翔金泰一家创新药企业适用科创板第五套标准上市，2022年同期则为8家，审核通过数量显著下降。经统计，在2023年全年，港股市场则有7家生物科技企业以18A上市标准于香港联交所上市，相对更加活跃。
有鉴于此，本文主要就港股市场对创新药企业的审核要求、近期市场案例，并结合A股标准和港股18A规则进行比对，对医药行业法规、监管制度和各环节涉及的资质及合规要求进行梳理，以期对筹划登陆港股市场的创新药企业起到一定帮助，欢迎指正与探讨。
一
科创板第五套标准、北交所第四套标准及港股18A上市标准的对比
香港上市机制于2018年4月改革，允许未有盈利的生物科技公司根据《香港上市规则》第18A章要求申请上市。
除了第18A章的要求以外，联交所《新上市申请人指南》之“第二章 特别上市制度”之“2.3 生物科技公司”进一步规定了关于上市资格的详细指引（前身为指引信GL92-18、GL107-20和GL107-20，现已整合进《新上市申请人指南》）。
2019年3月，上海证券交易所参考联交所上市规则18A章节中关于新药研发企业的上市要求，出台了《上海证券交易所科创板股票上市规则》的第五套上市标准，并于2022年7月发布了《公开发行证券的公司信息披露编报规则第25号——从事药品及医疗器械业务的公司招股说明书内容与格式指引》，用以规范从事药品及医疗器械业务公司的披露标准。
而与科创板第五套标准类似，根据《北京证券交易所股票上市规则（试行）》的规定，北交所上市标准四仅对申报企业的预计市值和近两年研发投入规模作出要求——预计市值不低于15亿元，最近两年研发投入合计不低于5,000万元，而对于企业的营业收入和利润指标未设定标准，因而这一标准对于未盈利的创新药企业上市相对友好（截至目前北交所共有3家采用第四套标准上市的企业，其中康乐卫士（833575）在上市时点的疫苗产品均处于研发阶段，尚无疫苗产品实现上市销售）。
现将3套标准相关要求摘录对比如下：
港股18A | 科创板 第五套标准 | 北交所 第四套标准 | 对比 | |
市值 | 上市时的市值至少达15亿港元 | 预计市值不低于人民币40亿元 | 预计市值不低于人民币15亿元 | 港股市值要求更低，更容易满足条件 |
行业要求 | 主要从事生物科技产品研发、应用及商业化发展的公司 | 生物医药领域，主要包括生物制品、高端化学药、高端医疗设备与器械及相关服务等 | —— | 科创板要求生物医药企业具备科创属性，除法定指标外，会对产品创新属性进行实质审核 |
产品要求 | 至少有一项核心产品已通过概念阶段 | 医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验 | —— | 科创板要求核心产品具备明显的技术优势，且对于核心产品的临床试验进度和上市预期要求更为严格；港股对产品进度要求宽松，监管机构通常更注重发行人对研发产品管线情况的披露，更具有包容性 |
业绩记录期 | 2年 | 3年 | 3年 | 港股所要求的运行时间较短 |
营运资金 | 有充足的营运资金（包括计入申请人首次上市的集资所得款项），足可应付集团由上市文件刊发日期起计至少十二个月所需开支的至少125% | 具有持续经营能力 | 具有持续经营能力 | 科创板要求企业具有持续经营能力，且考核维度不仅限于具体现金流，还包括整体商业化能力；港股相对考核条件更加清晰 |
募集资金用途 | 上市集资主要用于研发核心产品，以将其推出市场 | —— | —— | 科创板虽无直接规定，但同样鼓励企业将募集资金用于主营业务，无实质差异 |
其他 | —— | 需符合《科创属性评价指引（试行）》所要求的科创属性 | 最近两年研发投入合计不低于5,000万元 | —— |
综上，受限于目前经济大环境，证券监管机构希望将有限的资源输送到科创属性更高以及商业化能力更强的企业，提高了创新药企业在A股上市的准入门槛。为应对市场的变化，创新药企业现阶段可以选择港股上市，但同时应注意，“18A”本身具有“宽进严发”的特性，企业上市后仍然需要积极证明自身商业化的能力，方能经受“去伪存真”的市场考验。
二
创新药企业港股上市重点法律问题
（一）关于核心产品的认定
根据《香港上市规则》第18A.01的定义与释义，“核心产品”是指作为生物科技公司根据新规上市基础的受规管产品，即须经主管当局根据临床试验数据进行审评审批后方可上市销售的生物科技产品，包括生物科技产品、流程或技术。上述生物科技产品主要分为药剂（小分子药物）、生物制剂和医疗器材和其他生物科技产品。
对于创新药企业而言，根据《新上市申请人指南》，受规管产品（即生物制剂）已达到以下里程碑，联交所将视其已通过概念阶段：
「临床试验」[1]里程碑 | 「监管」里程碑 |
已通过一项新药的第一期临床试验或至少一项基于先前获批产品或生物仿制药的药物临床试验。 示例： i)合并临床试验（如第一╱二期）若申请人已完成合并临床试验的一个阶段，并且主管当局认为该阶段是独立的并等同于至少完成第一期，则该申请人被视为其已达成「临床试验」里程碑。 ii)引进授权或收购的核心产品申请人自引进授权或收购核心产品起必须独立完成至少一项临床试验[2]。 | 主管当局并不反对开展第二阶段（或其后阶段）的临床试验[3]。 示例： i)主管当局的监管保证。申请人可透过在上市文件中披露自主管当局获得的监管保证或与主管当局的重要沟通，表明主管当局不反对该申请人开始下一阶段的临床试验，并且不存在有关「不反对」的特例或例外情况[4]，从而达成「监管」里程碑。 |
在审核中，联交所会重点关注核心产品的认定依据，通常要求发行人披露研发产品管线的情况（根据《新上市申请人指南》，就药物类的核心产品，申请人亦须证明其拥有潜在的生物科技产品管线），如产品的适用领域、临床试验阶段以及未来竞争优势和市场机会，以便于投资人正确理解和评估核心产品的前景。
因此，拟赴港上市的创新药企业应对产品研发管线进行梳理评估，筛选满足《香港上市规则》对于临床试验要求并兼具创新性的产品作为核心产品，并结合其核心产品的实际情况，综合考虑在招股书中披露的信息范围。
此外，港股“18A”还允许Licence-in模式（“引进授权模式”）的创新药企业申请上市，但该模式下核心产品自收购以来申请人应独立完成一项由有关主管当局监管的人体临床试验。而对于采取Licence-in业务模式的创新药企业，除了核心产品管线的竞争优势和商业前景外，引进授权协议中关于许可技术、产品后续研发、生产和商业化的约定能否支撑发行人业务稳定则成为审核中进一步关注的重点。
（二）关于外资准入政策
已经上市的63家“18A”生物科技公司中，涵盖了靶向分子药、免疫细胞治疗、疫苗、基因检测等细分赛道。其中，免疫细胞治疗和基因检测等生物医药公司需要重点关注外资准入政策问题。
随着我国对于细胞治疗领域的监管政策的不断完善，考虑到细胞与基因治疗是生物医药行业未来的发展方向，《鼓励外商投资产业目录（2022年版）》明确将“细胞治疗药物研发与生产（禁止外商投资领域除外）”、“新型抗癌药物、新型心脑血管药及新型神经系统用药的开发、生产”和“采用生物工程技术的新型药物生产”列为“外资鼓励类”。
尽管整体政策呈现放开趋势，但由于《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2021年版）》（以下简称“《2021版负面清单》”）中仍禁止外商投资“人体干细胞、细胞与基因治疗开发和应用”领域，因此细胞与基因治疗行业企业在选择香港上市仍需面对外资准入问题，具体需要结合企业产品的技术和研发方式等进一步分析是否落入外资限制范畴。
在存在外资限制的情况下，虽然《2021版负面清单》增加了允许从事禁止投资领域业务的境内企业在满足一定条件下经过国家主管部门审核同意可以直接境外上市的条款，但截至目前尚未有实操申请案例，从事细胞与基因治疗行业的企业仍通过搭建VIE架构的模式实现境外上市。
由于联交所对于VIE架构企业赴港上市采用符合“严格限定”（Narrowly Tailored）的审核原则，基于上述中国境内外资准入限制、香港联交所指引文件及我们的项目经验，实操过程中，涉及细胞与基因治疗产品的公司可考虑在递交A1上市文件前主动征询行业主管机关意见（出具书面意见或进行访谈），以便后续推动上市审核进程。
（三）关于人类遗传资源审批/备案
根据《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》《人类遗传资源管理条例实施细则》及《中华人民共和国生物安全法》（以下简称“《生物安全法》”）等人遗相关法规，境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构（以下简称“外方单位”），在中国境内开展人遗相关活动的限制要求如下：
审批/备案事项 | 外方单位限制类型 |
中国人遗资源采集审批 | 禁止参与 |
中国人遗资源保藏审批 | 禁止参与 |
中国人遗资源国际合作科学研究审批 | 允许参与，应由中方单位和外方单位共同申请，并保证中方单位及其研究人员全过程、实质性地参与研究，依法分享相关权益 |
中国人遗资源国际合作临床试验备案 | 允许参与，应由中方单位和外方单位共同申请 |
中国人遗资源信息对外提供或开放使用备案 | 允许，中方信息所有者应当向科技部事先报告并提交信息备份 |
就药品临床试验而言，根据《人类遗传资源管理条例实施细则》，为取得相关药品在我国上市许可，在合格的临床医疗卫生机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验，相关采集、检测、分析和剩余样本处理的行为符合要求，且不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要批准，但应当向科技部备案。
创新药企业在核心产品的研发及生产过程中均可能涉及到采集、保藏、利用人类遗传资源的活动，特别是从事细胞治疗、基因治疗等相关主体的临床试验、人类遗传信息采集合规更为重要，而根据《生物安全法》《刑法修正案（十一）》相关规定，违反人类遗传资源相关规定不仅涉及行政责任，如存在危害公众健康或者社会公共利益等情形的，还面临承担刑事责任的风险。
需特别提示的是，自2023年7月1日起《人类遗传资源管理条例实施细则》正式实施后，主管部门进一步明确了设在港澳的内资实控机构视为中方单位，而外方单位是指境外组织、个人设立或者实际控制的机构，具体包括下列情形：
境外组织、个人持有或者间接持有机构百分之五十以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益；
境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益不足百分之五十，但其所享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；
境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；
法律、行政法规、规章规定的其他情形。
上述规定出台后，尚未有进一步规则或指导意见对“内资实控机构”的内涵进行展开，就境外上市而言，常见的红筹架构下中国籍自然人控制的采用VIE架构上市的相关企业是否落入“内资实控机构”的范畴存在讨论空间。
然出于合规性考虑，我们仍建议相关企业（特别是从事细胞治疗、基因治疗产品研发等与人类遗传资源具有较强关联性的企业），在日常经营过程中以及红筹架构搭建过程中及时与主管部门沟通确认其是否落入外方单位范畴以及是否应当履行相应人类遗传资源审批、备案程序，以免对后续资本运作计划造成不利影响。
（四）关于数据出境合规
根据《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》相关规定，境内企业境外发行上市涉及向境外提供个人信息和重要数据等的，应当符合法律、行政法规和国家有关规定。境内企业境外发行上市活动，应当严格遵守外商投资、网络安全、数据安全等国家安全法律、行政法规和有关规定，切实履行维护国家安全的义务。
根据《数据出境安全评估办法》第四条，以下情形需要申报数据出境安全评估：（1）数据处理者向境外提供重要数据；（2）关键信息基础设施运营者和处理100万人以上个人信息的数据处理者向境外提供个人信息；（3）自上年1月1日起累计向境外提供10万人个人信息或者1万人敏感个人信息的数据处理者向境外提供个人信息；（4）国家网信部门规定的其他需要申报数据出境安全评估的情形，前述“重要数据”“个人信息”“敏感个人信息”名词定义如下：
数据类型 | 具体定义 |
重要数据 | 现行有效的相关法律规定并未就“重要数据”做出明确分类定义，但参考尚未生效的《信息安全技术数据出境安全评估指南（征求意见稿）》中对重要数据识别指南的相关规定，重要数据包括但不限于：在药品和避孕药具不良反应报告和监测过程中获取的个人隐私、患者和报告者信息；涉及国家战略安全的药品在药品审批过程中提交的药品实验数据，例如在动物模型上进行的药理、毒理、稳定性、药代动力学等试验数据，在人体中进行的临床试验数据，以及与药品的生产流程、生产设施有关的试验数据；个人和家族的遗传信息等 |
个人信息 | 根据《个人信息保护法》第四条，个人信息是以电子或者其他方式记录的与已识别或者可识别的自然人有关的各种信息，不包括匿名化处理后的信息，包括姓名、出生日期、身份证号码、个人生物识别信息、住址、通讯地址、通信记录和内容、账号密码、财产信息、行踪轨迹、健康生理信息、交易信息等。换言之，若信息是由特定自然人在活动中产生的，或者能够从信息识别到特定自然人，那么该等信息应判定为个人信息 |
敏感个人信息 | 根据《个人信息保护法》第二十八条，敏感个人信息是一旦泄露或者非法使用，容易导致自然人的人格尊严受到侵害或者人身、财产安全受到危害的个人信息，包括生物识别、宗教信仰、特定身份、医疗健康、金融账户、行踪轨迹等信息，以及不满十四周岁未成年人的个人信息 |
随着数据合规方面的法律法规日趋完善且更具可操作性，违反网络安全与数据合规义务不仅已成为法定处罚事由，而且将可能构成创新药企业境外上市的障碍。因此我们建议，涉及向境外提供数据的创新药企业，应依照《数据出境安全评估办法》相关规定，建立数据出境风险管理制度，定期评估并审阅其向境外提供境内数据的类型与方式并确认合规方式。如涉及相关重要数据、一定数量的个人信息、个人敏感信息出境的，除重点核查相关数据出境事实情况外，在未来申报境外上市时点仍可能涉及向主管部门进一步确认相关出境行为的合规性。
（五）关于知识产权及企业研发模式
1、关于知识产权
创新药企业的核心竞争力来源于其产品和技术的先进性，无论是港股18A还是科创板第五套标准，均要求企业掌握关键核心技术，且至少一项核心技术已取得“阶段性成果”。而药物的研发、生产高度依赖核心技术及核心技术人员，因此核心技术的来源与权属、核心技术人员的稳定以及知识产权方面是否存在纠纷通常系创新药企业在上市申请时的关注重点。
我们通常建议企业尽早与中介机构共同完成对知识产权相关问题的梳理，包括核心技术是否为企业特有，以及核心技术的来源与权属是否清晰，是否有对应的发明专利予以保护，是否与其他企业存在技术纠纷、专利诉讼等情形。此外，还应梳理企业研发团队与核心技术人员的任职履历、职务与发明情况等，若企业存在核心技术人员曾长期任职于其他同行业公司的情形，则需要进一步关注：企业核心技术是否为自主研发形成，是否来源于核心技术人员曾长期任职的原公司；与企业核心技术所相关的专利或商业秘密是否属于核心技术人员利用原任职公司提供物质基础形成的职务知识产权成果；以及企业核心技术人员是否存在违反竞业限制义务的情形。
2、关于研发模式
创新药企业的研发工作技术性强、依赖研发团队专业能力，部分工作还依赖于相关机构开展（如相关基础研究阶段和药物等），如企业核心技术人员来源于高校及科研机构的情况下，这种情况更为显著。针对企业涉及与高校及科研机构开展合作研发，监管机构将重点关注企业的核心技术对合作研发是否存在依赖，若存在共有专利，通常会要求企业披露双方就共有专利的权利义务、相关专利权授权及使用的安排，并说明企业的持续经营能力是否依赖于共有专利、合作研发或相关单位；以及合作研发事项是否存在纠纷或潜在纠纷。
此外，创新药企业通常会将部分研发业务外包给专业的Contract Research Organization（“CRO”）机构，对此，监管机构还将进一步关注企业CRO服务合同主要约定和实际执行情况；CRO机构是否具备进行CRO相关服务的资质；CRO服务是否涉及企业的核心技术或核心研发环节，并要求企业从CRO的数量、费用金额、成本占比、责任划分等具体角度充分论证企业的持续经营能力是否依赖于CRO机构。
（六）关于商业贿赂及医疗反腐
通常而言，未盈利创新药企业因尚未进入商业化阶段，商业贿赂和医疗反腐问题关注程度较低。如已有产品获批上市并实现销售，则联交所对于申请人药品的销售推广模式、是否涉及商业贿赂等问题也会加以关注。
由于医药企业的合规管理是业界聚焦的核心，医药企业通过与医生合作以各种名义变相给予医生“回扣”、向医疗机构违规提供捐赠资助、虚假学术会议及虚假费用列支等商业贿赂行为均被严格禁止。因此，已实现或即将实现商业化的创新药企业需从以下方面进行合规建设，以证明自身商业推广行为的合理性，不存在通过贿赂以谋取交易机会或者竞争优势，方能顺利回复监管问询：（1）明确推广商的选取标准，推广商应具有合法的经营资质及能力，并就推广商能否与公司存在关联关系进行适当管理；（2）建立健全推广活动合规管理制度，避免商业贿赂行为，确保各类推广活动开展的合法合规性；（3）妥善保存各类推广活动所涉各项费用的证明材料，保证推广费用的真实性、合理性和完整性；（4）清晰划定发行人自身营销团队与推广商的具体职责，特别是关于防范商业贿赂责任划分与承担的约定。
三
结语
在当前的审核环境下，创新药企业应结合自身实际情况，客观考量账面及公司中长期发展所需资金情况；A股/港股上市各自的时间表、成功率；政策风向及市场环境。如选择港股上市，则需尽快结合《新上市申请人指南》以及本文所提及的重点法律问题进行内部梳理排查，以争取抓住时间窗口，把握新一轮创新药企业出海机遇。
后续本所亦将持续对其他适合港股上市的行业需重点关注的法律事项进行梳理与总结，敬请关注。
往期行业系列文章：
港股上市重点关注事项：餐饮企业篇港股上市重点关注事项：农业企业篇注释：
[注1]：任何对「临床试验」的提述均指主管当局要求的人体临床试验。如果申请人的核心产品已获主管当局批准可根据在非主管当局下或在其他国家或地区进行的较早期临床试验结果（已获主管当局审阅并通过）开始其后阶段临床试验，则较早期完成的临床试验亦将考虑在内。联交所将按个别具体情况进行评估。
[注2]：若申请人尚未完成任何临床试验，联交所将评估其未完成的原因，以及是否已进行等同于完成一项临床试验的实质性研发及其他工作/程序。
[注3]：通过与主管当局的一系列沟通获得监管保证，包括面谈、临床试验设计咨询/讨论、就生物科技产品向主管当局提交及/或由其审阅的材料。
[注4]：在通过前一期临
床试验前已开始后一期临床试验的申请人，亦须证明主管当局信纳前一期临床试验已达到相关终点，而申请人将无须修改前一期临床试验的设计。
律师简介
高级合伙人 傅扬远
fuyangyuan@jiayuan-law.com
业务领域：
境内外融资、并购、投资基金
高级合伙人 刘静
liujing@jiayuan-law.com
业务领域：
境内外融资、并购
资深律师 李鼎
liding@jiayuan-law.com
业务领域：
境内外融资、并购
特别声明：本文及其内容仅用于分享目的，不代表嘉源律师事务所针对相关事项出具的法律意见或建议，亦不应被用作决策依据。如需转载或引用本文，请联系公众号后台取得授权，并在转载时注明出处。