症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄诊疗的研究进展
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症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄诊疗的研究进展
近年来，全球卒中患者日益增加，而颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是常见的卒中病因之一，其发生率占卒中患者的33%～50%［1］。虽然国内外学者对症状性ICAS诊疗技术的研究层出不穷，但其最佳的评估与治疗方法尚未明确。基于此，本文作者针对症状ICAS的诊疗新进展进行综述。
一、症状性ICAS的诊断
尽管ICAS是一种基于血管管腔的诊断，但对其斑块的性质、高危人群的识别及卒中再复查风险的评估仍不明确。随着大量临床试验研究的不断深入，生物标志物、高分辨磁共振血管壁成像（high-resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）、血流动力学检测及光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）的使用，为ICAS患者的个体化诊疗提供了更准确的信息。
（一）生物标志物
目前，已有大量研究表明低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的主要危险因素及药物治疗的主要靶点［2］。然而，除LDL以外的脂质成分，例如甘油三酯-葡萄糖指数［3］、胆固醇［4］、血浆致动脉粥样硬化指数［5］等可能与症状性ICAS的发生发展密切相关。
炎症因子亦参与动脉粥样硬化斑块的发生及破裂［6］；而炎性反应可能会加重颅内动脉狭窄及不稳定斑块的进展，从而导致卒中事件发生［7］。此外，外周血的中性粒细胞与淋巴细胞比值［8］、淋巴细胞与单核细胞比值［9］、血小板与淋巴细胞比值［10］、纤维蛋白原与白蛋白比值［11］等均可作为外周炎症的新型标志物。
（二）HRMRI技术
虽然CTA已成为临床诊断ICAS的首选方法［12］，但除了动脉斑块引起的管腔狭窄，斑块的性质、成分，例如：脂质核心、斑块内出血、纤维帽和钙化等均可影响ICAS的发生［13］。对于评估斑块性质，HRMRI在制定进一步的诊疗计划中具有不可替代的作用。研究表明，较高的斑块负荷及强化征象是症状性ICAS患者卒中复发的独立危险因素，也是风险预测与分层的重要影像标志物［13, 14, 15］。此外，斑块于血管壁的分布在症状性ICAS缺血事件中也具有重要评估价值。Yu等［16］回顾分析了大脑中动脉的形态特征、斑块在血管壁的部位与缺血性卒中的关系，发现症状性ICAS的斑块多位于血管上壁，且与卒中独立相关（OR：2.67，95%CI：1.52～4.67），这种将血管形态与管壁特征联合检测的手段有利于预测卒中风险及优化血管内治疗方案。
值得一提的是，大量研究已验证HRMRI在评估症状性ICAS卒中的发生原因、机制及治疗中具有重要作用［17］。例如：通过HRMRI评估颅内斑块的变化情况，评价药物治疗效果［18］；术前使用HRMRI评估有助于降低血管内介入治疗围手术期并发症发生的风险［19］；HRMRI评估椎基底动脉重度狭窄病变性质的研究表明，硬性病变区域更易发生支架内再狭窄［20］。
（三）血流动力检测
在有创血流动力评估与心血管领域，血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）已成为诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病功能性狭窄的首选方法［21］。国内研究者应用FFR评估颅内大动脉狭窄的血流动力变化，发现跨狭窄部位压力比值、差值等参数可能对功能性狭窄的筛查具有指导价值［22, 23］。
脑灌注成像主要包括CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTP）、磁共振灌注成像（perfusion-weighted magnetic resonance imaging，PWI）及动脉自旋标记（artery spin labeling，ASL）等。目前，临床上广泛认为脑灌注成像技术在超时间窗的急性大血管闭塞再灌注诊疗方面具有重要价值，这也为症状性ICAS患者提供预后参考信息［24］。有研究以症状性ICAS责任血管同侧脑灌注的脑血流达峰时间＞6 s定义为半暗带区，以梗死-灌注不匹配体积＞15 ml为远端灌注不足，发现远端灌注不足与90 d内卒中复发有关［25］。国内刘新峰教授团队发现基于定量DSA获取的血流灌注参数，同样对ICAS患者具有危险分层的评估潜力，可作为诊断ICAS患者中风风险的临床指标［26］。
计算机流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）是无创脑血流动力评估的重要研究方向之一。CFD能对患者相关血管的MR、CT、DSA等影像资料进行个体化重组，设置一定条件（如选取感兴趣血管的血液流入及流出速率、压力等）即可计算ICAS相关血流动力参数。CFD技术可以根据患者血管特征进行多角度建模，实现风险预测个体化，为脑血管疾病的个体化治疗提供新方向［27, 28］。
（四）OCT技术
OCT技术在冠状动脉研究中的成功应用，吸引了学者们对其在脑血管疾病中的应用兴趣，OCT基于近红外光的反向散射或反射，可实现高达10～20 μm的超高分辨力，从而提供了较高的组织成分鉴别能力［29］。2020年，来自国内的一项病例研究报道了使用OCT评估后循环ICAS斑块的性质［30］。随后，焦力群教授团队对33例完成血管内OCT的ICAS患者进行研究，认为OCT评估前循环和后循环中的ICAS是安全可行的［31］。然而，也有研究表明，血管OCT检查中的导管难以在纡曲的远端脑血管内推进，并且可能损伤血管［32］。所以OCT评估远端血管技术能力的限制，使其在颅内血管中的应用推广存在阻碍，未来有必要在先进技术及设备方面进一步探索。
二、症状性ICAS的治疗与危险因素管理
目前，ICAS患者的二次脑卒中预防主要包括：强化可改变的危险因素管理与双重抗血小板治疗。尽管大多ICAS患者进行了上述强化治疗，但脑卒中的复发率仍较高。因此，迫切需要寻找包括手术在内的，尤其是血管内治疗中更有效的治疗方法。
（一）抗血小板聚集药物
阿司匹林抗血小板治疗已成为症状性ICAS的标准治疗方法。支架治疗对比规范药物治疗颅内动脉狭窄预防卒中复发（stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS）的研究结果中，进一步明确了阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板聚集对症状性ICAS卒中的治疗时间，且阿司匹林联合氯吡格雷治疗30 d后的脑卒中复发率与病死率远低于另一项研究中单纯口服阿司匹林或华法林的治疗结果［33］。
阿司匹林联合其他抗血小板聚集药物的研究也逐渐开展。Kwon等［34］发现阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林联合西洛他唑在控制症状性ICAS进展的效果相似，两者新发缺血性事件及出血风险的差异无统计学意义。然而，与单独使用阿司匹林或氯吡格雷治疗症状性ICAS相比，西洛他唑联合阿司匹林对新发缺血性事件的预防效果更佳［35］。此外，一项关于替格瑞洛和阿司匹林治疗急性脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）预防脑卒中和病死的研究发现，替格瑞洛联合阿司匹林比单独使用阿司匹林治疗轻、中度缺血性卒中或高风险TIA的效果更好，但出血风险更大［36］。对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的TIA或轻型脑卒中患者，我国氯吡格雷用于急性非致残性脑血管病事件高危人群的疗效研究-Ⅱ发现，在此类患者中，阿司匹林联合替格瑞洛比联合氯吡格雷治疗90 d的脑卒中复发风险更低，且不增加中、重度出血风险［37］；西洛他唑或替格瑞洛联合阿司匹林或可替代阿司匹林联合氯吡格雷［37］。
（二）危险因素及管理
1.血压管理：目前，针对症状性ICAS患者的血压管理尚无大样本、高质量的随机对照研究，仅有部分小样本研究或是几项RCT研究的分析。研究表明，在病情稳定的症状性ICAS患者中，随访期间平均收缩压＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）与新发缺血性事件的风险降低有关［38, 39］。然而，一项小样本研究得出不同结论，随着收缩压的增高，症状性ICAS进展风险呈“J”形曲线模式，收缩压120～140 mmHg和140～160 mmHg两组患者症状性ICAS进展风险最低［40］。由于较高的收缩压水平（≥140 mmHg）与脑卒中复发风险增加有关，ICAS脑卒中患者应保持血压水平＜140/90 mmHg，但可获益的血压控制低限仍不明确［41］。
2.血脂管理：血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素之一，在症状性ICAS患者中使用强化他汀类降脂药已成为共识［42］。目前研究焦点是血脂控制情况、强化他汀类药物剂量及持续时间［43, 44］。据报道，与目标LDL＜2.59 mmol/L的患者相比，脑卒中和动脉粥样硬化患者的目标LDL水平＜1.8 mmol/L可减少主要心血管事件发生风险［43］。此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9）抑制剂可作为降低LDL的新型降脂药物，对症状性ICAS治疗效果较好。Nicholls等［45］研究表明，与单独服用他汀类药物相比，联合使用PCSK9抑制剂可使冠状动脉疾病患者的动脉粥样硬化斑块体积显著减小；并且能更好地稳定颅内动脉粥样硬化性斑块［46］，但需要更多研究验证。
3.血糖管理：高血糖是ICAS发生的独立危险因素。一项研究采用脑血管MRA技术分析了社区1 644例动脉粥样硬化风险患者，探索糖尿病病程与ICAS发生的相关性。结果显示，与血糖正常组相比，糖尿病病程越长，尤其是糖尿病≥20年的患者，罹患ICAS的风险越大；提示控制血糖对预防症状性ICAS的重要作用［47］。然而，对于血糖的管理，不仅限于糖尿病患者。部分既往无糖尿病史的患者在脑卒中发生时仍可出现血糖的应激性升高。一项多中心回顾性研究表明，无论患者是否有糖尿病史，应激性高血糖仍与ICAS患者脑卒中复发风险有关，可能比糖化血红蛋白能更好地预测ICAS患者脑卒中复发风险［48］。亦有研究表明，慢性高血糖与症状性ICAS行介入治疗时的对比剂外渗有关［49］，提示血糖水平与症状性ICAS接受介入治疗患者围手术期的并发症发生有关。
4.吸烟：吸烟是颈动脉粥样硬化的影响主要危险因素，但对脑动脉粥样硬化的影响不明确。2019年，我国发布的脑卒中患者动脉粥样硬化性狭窄分布模式研究表明［50］，男性、衰老及吸烟与颅外动脉粥样硬化性狭窄呈显著相关；高血压、脑卒中家族史是ICAS的危险因素［50］。同期，韩国的一项研究分析了不同年龄患者吸烟对颅内外动脉粥样硬化性狭窄的影响，认为年轻男性比老年男性更容易受吸烟影响脑血管［51］。基于此，吸烟与症状性ICAS的相关性需要进一步研究，但这并不能改变吸烟对脑动脉粥样硬化具有危害的事实。戒烟是预防脑卒中的重要措施。
5.其他：已有充分证据表明，适度运动、减肥及保持健康的生活方式有助于降低症状性ICAS的发生率及病死率。随着对症状性ICAS研究的不断深入，可控制的危险因素并不仅局限于此，例如：牙龈炎与颅内血管狭窄程度≥50%的ICAS有关［52］、肾功能损伤也同样与ICAS有关［53］。
（三）手术治疗
1.搭桥手术：既往研究表明，与药物治疗相比，颅外与颅内搭桥（大脑中动脉的浅颞动脉）外科手术并不能降低脑卒中发生率；并且在大脑中动脉狭窄患者中，手术治疗的结局更差［54］。对于后循环ICAS同样如此［55］。一项关于颈动脉及大脑中动脉闭塞的外科治疗研究结果显示，对于症状性颈动脉或大脑中动脉闭塞患者，搭桥手术联合药物治疗在预防脑卒中或病死方面并不劣于单纯药物治疗，联合治疗组的主要结局（卒中或病死）为8.6%，药物组为12.3%，差异无统计学意义（HR：0.71，95%CI：0.33～1.54，P=0.39）［56］；亚组分析提示对大脑中动脉闭塞、严重血管灌注不足等患者，搭桥手术或具潜在价值，但这仍需进一步研究证实。
2.血管内治疗：对于部分症状性ICAS患者，尽管采用了积极的药物治疗，脑卒中复发率仍较高，血管内治疗方式由此产生。然而，部分研究阴性结果的发布［33，57］，使症状性ICAS的血管内治疗陷入困境。
直至2019年，Wingspan支架上市后发表的监测研究发现，支架植入治疗的围手术期并发症（如脑卒中、TIA和病死）发生率仅为2.6%［58］。Wingspan支架植入后1年的血管事件与神经功能结局研究结果显示，1年后脑卒中与病死的发生率仅为8.5%［59］。两项研究表明，在严控手术适应证后，血管内治疗症状性ICAS是安全有效的。随后，我国通过对SAMMPRIS实验设计缺陷进行改进的中国血管成形及支架植入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄的研究应运而生。研究结果显示，支架联合药物治疗与单纯药物治疗相比，患者主要结局差异无统计学意义（P=0.82）；两组随访3年的致残、卒中、病死等次要结局差异均无统计学意义（P均＞0.05）［60］。提示对严格筛选的症状性ICAS患者行血管内治疗不会增加额外的手术风险。目前认为对严格筛选的症状性ICAS患者行血管内治疗，可考虑作为强化内科治疗以外的补充治疗。
ICAS支架植入后支架内再狭窄是脑卒中复发的重要危险因素，一项多中心、前瞻性ICAS支架植入术后登记研究显示，随访1年的颅内支架再狭窄率高达27%［61］。相较于裸金属支架，使用药物洗脱支架能显著减少支架再狭窄的发生（OR：0.24，95%CI：0.11～0.52，P＜0.001）；且药物洗脱支架的第31 天至1年的缺血性脑卒中复发率也显著降低（HR：0.1，95%CI：0.01～0.80，P=0.03）［62］。
随着医学人文领域要求的不断提高，增加患者手术时的舒适度及满意度备受临床关注。对于不适合经股动脉行脑血管介入治疗的患者，经桡动脉可作为替代途径［63］。但其在ICAS介入治疗领域是否安全有效，仍需进一步相关研究证实。
（四）其他治疗
除了药物及手术治疗外，亦有新兴治疗方法在逐步开展。例如远隔缺血适应，是指通过预先对肢体进行非致命性、短时间、间歇性缺血进行远程缺血调节，引起机体保护机制，以减少后续严重或致死性缺血对组织或器官的损伤。一项多中心、随机、对照、双盲临床试验研究纳入3 033例症状性ICAS且狭窄程度为50%～99%的患者，通过每天1次的远隔缺血适应训练仪，行双上肢缺血适应治疗，持续12个月。结果显示，长期远隔缺血适应可显著降低主要终点结局（缺血性脑卒中）（HR：0.76，95%CI：0.59～0.99；P=0.038），并显著降低复合终点结局（脑卒中、TIA、心肌梗死）（HR：0.70，95%CI：0.56～0.88，P＜0.05）［64］。
三、小结
目前，药物及针对性的血管内疗法是治疗ICAS的主要方式。然而，如何对症状性ICAS患者选择更为合适的治疗方式，筛选出能够获益于介入治疗的患者亚群，目前仍有很多问题亟待解决。随着HRMRI、FFR、CFD等多种评估新技术的发展，诊断高危且易复发的症状性ICAS患者已成为可能，但仍需更加高质量的临床研究予以证实。此外，进一步明确症状性ICAS血压管理目标及PCSK9抑制剂、西洛他唑或替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板等新型药物的应用，以及远隔缺血适应等治疗手段对预防ICAS患者发生脑卒中的治疗价值也应引起重视，其安全与有效性待进一步探索。
引用：李俊毅, 姜洋洋, 黄抗默, 等. 症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄诊疗的研究进展[J]. 中国研究型医院, 2024, 11(2): 38-44.
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