干细胞疗法丨在肝病的临床治疗现状及应用前景

肝脏是人体内最大的化工厂，是以代谢功能为主的重要器官，扮演着去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质合成、制造消化系统所需的胆汁等角色。同时肝脏也是少数能自我修复、天然更新失去组织的器官。只要有1/4的正常肝组织，就可以生成一个全肝。

据保守估计，中国乙肝病毒感染者约7000万，其中仅慢性患者就有2800万；丙肝病毒感染者760万（慢性患者456万），可填满整个南京城的居住空间。而每年死于肝炎导致的肝硬化和原发性肝癌者足有33万，几乎等同于覆灭了一个冰岛共和国。

肝脏是人体内唯一没有痛觉神经的器官，默默承担着人体1200多种生化功能却从不喊累，甚至肝病的表现也是很隐晦的，最突出的症状就是疲倦乏力和不思饮食。由于肝脏的这种复杂性和多样性，传统的药物治疗在治疗肝病的同时也对肝脏造成了不可逆转的伤害。

肝功能严重障碍或失代偿临床症候群，病死率极高，目前内科及人工肝治疗只能姑息对症，肝移植是最终唯一有效的办法，但肝移植受肝源、费用限制，迫切需要寻找新的有效治疗方法。干细胞因其自我更新和分化潜能为肝衰竭的治疗提供了新的方向，近年来有较多相关研究报道。

肝功能衰竭

肝衰竭是由多种原因引发的肝功能严重障碍或失代偿临床症候群，病死率极高，目前内科及人工肝治疗只能姑息对症，肝移植是最终唯一有效的办法，但肝移植受肝源、费用限制，迫切需要寻找新的有效治疗方法。干细胞因其自我更新和分化在肝衰竭的治疗方面表现出显著的应用潜力。

2012 年一项研究评估了乙型肝炎病毒相关的ACLF患者的（脐带间充质干细胞UC-MSCs）治疗的安全性和初始疗效。

UC-MSC治疗时间表-急性慢性肝衰竭（ACLF）患者.

随访时间由48周延长至72周.

该研究共纳入43名（慢加急性肝衰竭 ACLF）患者，24例患者接受UC-MSCs治疗，19例患者接受盐水对照治疗,以4周间隔给予UC-MSCs 治疗3次，在48周或72周评估发现UC-MSCs 可改善ACLF患者病情，显著增加生存率，并验证其治疗具有一定的安全性。

UC-MSC输注改善了慢性肝衰竭患者的血清甲胎蛋白（-FP）水平。

干细胞移植治疗肝衰竭主要机制在于免疫调节或产生相关细胞因子及生长因子抑制炎症、促进残存肝细胞增殖、组织修复等，有效性及安全性初步明确。

肝硬化

我国肝硬化发病率逐年增高，失代偿期患者内科治疗效果欠佳，病情易反复并逐渐加重，生活质量极差，近年干细胞移植治疗肝硬化也初见成效。

一项多中心、随机研究中通过自体 BM-MSCs 动脉输入移植治疗 72 例酒精性肝硬化患者，观察可在组织学水平改善肝脏纤维化，改善肝功能水平，并证实具有安全性。国内一项回顾性研究[3]观察人UC-MSCs 治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化的安全性与疗效，入组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者60例，对照组120人，发现经UC-MSCs 治疗后可改善治疗组患者胆碱酯酶及白细胞水平，降低Child-Pugh评分，且具有安全性，分析可能机制为 UC-MSCs 移植后能够归巢并定植到病损的肝组织，刺激肝细胞增殖，修复受损的肝组织，抑制肝纤维化。

非酒精性脂肪性肝病

目前该病在全世界发病率逐年增加，是一种被严重低估的慢性肝损伤疾病，疾病最初可仅表现为脂滴累积，但随着疾病进展，会逐渐发展为非酒精性脂肪肝炎，甚至发展至肝硬化、肝癌。干预治疗除饮食控制、运动，降血脂等之外，目前尚无效果明确的针对性药物，近期有两项体内实验研究显示干细胞移植有助于改善非酒精性脂肪肝。

自身免疫性肝病

该病在我国患病率逐年增加，临床中治疗手段有限，且一定数量的患者对内科针对性的治疗反应欠佳，寻找新的治疗方法一直是自身免疫性肝病研究的方向之一。在一项以基因间充质干细胞研究中，10例对熊去氧胆酸治疗应答不佳的PBC患者接受异基因骨髓MSCs治疗后[6]，外周淋巴细胞中CD8+T 细胞数量减少，同时CD4+CD25+Foxp3+T细胞增多，肝功能指标改善，且治疗过程安全。

图片源自：参考资料[7]

另一项研究发现[7]间充质干细胞可通过激活程序性死亡-1（programmed death 1，PD-1）通路，发挥免疫抑制作用，改善自身免疫性肝炎小鼠的肝损伤。这些研究均提示干细胞移植可改善免疫反应从而改善自身免疫性肝病肝损伤。

综上所述，随着干细胞技术的发展，人类肝脏再生一定会取得了更大的研究进展，为肝脏疾病患者带来希望，而肝病等一系列传统手段难以治疗的疑难杂症终将被治愈。